모자이크 백신, HIV 치료의 획기적인 발전 희망

과학자들은 HIV 백신 개발을 위해 35 년 이상 노력해 왔지만 현재까지 인간의 시험에 4 가지 진전 만 보였습니다. 이 중 2006 년 태국의 RV144 임상 시험에서 이중 백신 접종을 한 방법으로 만 시행 한 경우에도 부분 효능이 입증되었습니다.

HIV 백신 개발의 문제점은 잘 알려져 있으며 주로 신체의 면역 방어를 피할 수있는 바이러스의 능력을 포함합니다.

HIV가 급속히 돌연변이를 일으키고 있기 때문에 단일 또는 이중 백신이 아직 중화 될 수없는 방대한 바이러스 균주가 발생했습니다.

새로운 백신 모델이 바로 이런 이유 때문입니다. 모자이크 기반 처방이는 2003 년 AIDVAX 임상 시험, 2007 년 STEP 시험 및 2013 년 HVTN505 임상 시험이 실패한 이후 연구원들 사이에 희망을 불러 일으키고있다.

모자이크 백신 소개

이 새로운 예방 백신 접종 방식은 기존 바이러스 모델과 다른 점은 주된 바이러스 균주에만 국한되지 않는다는 점입니다. 대신, 모자이크 백신은 다른 HIV 바이러스 조각을 취해 광범위의 면역 반응을 이끌어냅니다.

Janssen Pharmaceuticals가 개발 한 주요 후보는 여러 가지 HIV 계통의 유전자에서 생성 된 3 가지 면역 자극 단백질 (모자이크 항원이라고 함)을 통합합니다. 항원은 장애인 감기 바이러스에 보관되어 있습니다. 아데노 바이러스 혈청 형 26 (Ad26)근육에 주사를 통해 전달됩니다.

초기 단계 임상 시험의 긍정적 인 결과로 인해 35 년 만에 5 단계 째의 유효성 시험 만이 신속하게 승인되었습니다. HTVN705 또는 Imbokodo 임상 시험으로도 알려진이 모자이크 Ad26 백신은 남아프리카 공화국, 말라위, 모잠비크, 잠비아 및 짐바브웨에서 감염되지 않은 2,600 명의 여성, 18 세에서 35 세 사이의 여성에게 테스트를 받게됩니다.

("Imbokodo"는 반 아파 르트 헤이트 저항 노래에 널리 사용되는 "연삭 숫돌"에 대한 줄 루어입니다.)

모자이크 백신 후보자가 RV144 임상 시험의 31 %의 효능을 개선 할 것으로 기대되며, 그 결과는 대규모 HIV 예방에 부적합하다고 간주되었다.

과학적인 증거

모자이크 Ad26 백신을 둘러싼 흥분은 많은 부분에서 란셋 인간과 붉은 털 원숭이의 백신 효과를 평가 한 2018 년

APPROACH 임상 시험으로 알려진 Phase I / II 인체 연구는 동아시아, 남아프리카 공화국, 태국, 미국의 12 개 클리닉에서 18 세에서 50 세 사이의 393 명의 감염되지 않은 성인을 대상으로했습니다. 각 참가자는 무작위로 7 명 백신 조합 또는 위약.

초기 주사는 연구 1 개월 전에, 그리고 12, 24, 48 주에 다시 시행되었습니다. 어떤 경우에는 추가 백신이 포함되어 있는데, gp140 백신- RV144 백신 후보자와 디자인면에서 유사합니다.

APPROACH의 연구자들은 96 주 후에 모자이크 백신이 잘 수용 될뿐만 아니라 사용 된 백신의 조합에 관계없이 항 HIV 면역 반응을 일으켰다 고보고했다.

가장 강력한 반응은 Ad26과 gp140 백신 접종 환자 모두에서 나타났습니다.

더 많은 유망한 결과는 병렬 simian 연구에서 결과를 보았다. 이를 위해 76 개의 붉은 털 원숭이에 모자이크 Ad26 백신을 주사하고 6 개의 다른 경우에 SIV에 노출시켰다. 위험도가 높은 노출에도 불구하고 백신 접종 된 원숭이의 67 %는 SIV가없는 상태를 유지할 수있었습니다.

지금까지 인간과 원숭이 모두에서 시행 된 시험 결과는 대부분 긍정적이었습니다.

도전과 한계

APPROACH 연구의 성공에 따라, HTVN705 / Imbokodo 시험은 모자이크 Ad26 및 gp140 백신을 모두 활용할 예정입니다.

각 참가자에게는 총 6 회 접종이 주어지며, 등록시 처음 복용량 다음에 3 개월 째 또 다른 복용량이, 6 개월과 12 개월에 2 회 접종됩니다.

각 여성은 치료 부작용 또는 HIV 혈청 전환 (감염) 여부를 확인하면서 24 개월에서 36 개월 동안 정기적으로 모니터링됩니다. 결과는 2021 년까지 예상되지 않습니다.

우리가 아는 바에 따르면, 이중 백신이 완전히 보호되지는 않을 것입니다. HIV의 광대 한 다양성을 감안할 때, 일부 변이 형은 중화에서 벗어나 몸의 세포와 조직에서 피난처 (저수지)를 확립 할 가능성이 있습니다.

어떤 연구자들이 바라는 것은 모자이크 항원이 돌연변이를 일으키더라도 독성이 강한 바이러스 균주를 확인하고 차단하기 위해 면역계를 "가르쳐"가르치는 것입니다.

재판이 적당히 성공적이라하더라도 HIV를 50 % 이상 예방하는 경우 새로운 감염률에 미치는 영향은 엄청날 수 있습니다.

오늘날에도 매년 약 180 만 명이 HIV에 감염되거나 하루에 약 50,000 건의 새로운 감염이 발생합니다. 3,670 만 명이 현재이 병으로 살고 있지만, 2 천 1 백만명 만이 항 레트로 바이러스 치료를 받고 있습니다. 세계적인 HIV에 대한 금전적 기여가 줄어들면서, 어느 정도 효과가있는 백신이라 할지라도, 전염병을 마침내 끝내는 유일한 현실적인 희망이라고 생각됩니다.

이러한 맥락에서 HTVN705 / Imbokodo 임상 시험은 결정적인 것으로 간주됩니다.

다른 백신 평가판

Imokodo 재판에 많은 미디어가 집중되었지만, 똑같이 중요한 조사가 진행 중입니다. 일부는 예방 백신의 개발에 중점을두고 있지만 다른 일부는 치료법을 의미합니다 (즉, 마약을 필요로하지 않고 이상적으로 HIV를 통제 할 수 있음을 의미).

Imbokodo 연구 외에도 RV144 임상 시험에서 이전에 사용 된 항체 매개 보호 (AMP)와 ALVAC이라는 백신을 사용하는 두 가지 예방 백신 개념에 대한 인체 시험이 진행 중입니다.

항체 매개 예방 (AMP)

항체 매개 예방 (ABI)은 넓은 범위의 HIV 아형을 죽일 수있는 광범위하게 중화하는 항체 (bNAb)로 알려진 자연 발생 면역 세포의 일부를 식별하고 복제하는 것을 목표로하는 접근법입니다.

이러한 조사 중 가장 진보 된 것은 VRC01 항체 이것은 시험관 연구에서 HIV 계통의 90 % 이상을 죽이는 것으로 알려져있다. VRC01 항체의 수동 면역에 대한 초기 조사는 감염의 단기 통제만을 제공하는 것보다 실적이 저조했지만 다른 잠재적으로 강력한 bNAb가 탐구되고있다. N6 항체모든 변이 형의 96 %를 중화 할 수있다).

HIV Pre-exposure prophylaxis (PrEP)로 알려진 HIV 예방 수단으로서의 VRC01 항체의 사용에 대한 또 다른 연구가 현재 3 개 대륙 10 개국에서 진행 중이다.

AMP 연구로 알려진이 연구는 브라질, 페루, 미국에서 게이, 양성 애자, 트랜스 젠더 남성과 사하라 사막 이남 아프리카 여성을 대상으로 한 두 가지 단계 IIb 연구를 포함합니다. 결과는 2020 년에 예상됩니다.

후속 조치 RV144

RV144 임상 시험의 단점에도 불구하고 현재의 백신 모델이 개발되고있는 주요 메커니즘이 밝혀졌습니다. 이 연구는 두 가지 백신 - AIDSVAX 백신 (2003 년 자체적으로 실패한 타입)과 두 번째로 새로운 백신 알벡 (장애인 canarypox 바이러스에서 제공됨). 함께, 이중 백신은 감염되지 않은 사람들에게 중요한 보호의 첫 증거를 제공했습니다.

슬프게도, RV144와 그 이후의 RV305 임상 시험에서 그 효과는 오래 가지 못하고, 12 개월까지는 60 %에서 42 개월까지는 31 %로 감소했다.

이로써 ALVAC 백신의 특이 면역 반응은 HVTN702 또는 Uhambo (Zulu for "Journey") 재판이라는 새로운 연구가 현재 남아프리카에서 진행되고 있음을 입증합니다. 이 연구의 목적은 gp120 백신 접종자와 병용했을 때 HIV 예방에있어 ALVAC 백신의 효능을 테스트하는 것입니다.

2016 년 11 월 이후 진행중인 2 상 임상 시험에는 5,400 명의 감염되지 않은 남성과 여성이 포함되었습니다. ALVAC는 초기 근육 주사 후 1 개월 후 추가 접종을 받게됩니다. 결과는 2020 년까지 예상됩니다.

HIV 치료 연구

예방 외에도 과학자들은 기능성 치료법과 HIV에 대한 멸균 치료법을 계속 연구하고 있습니다. 둘 다 두 가지 이론적 인 단계가 필요하다는 점에서 비슷한 접근법을 취합니다.

• 첫째, HIV가 숨어있는 잠복 저수지의 정화
• 둘째, 완전히 노출 된 바이러스를 통제하거나 죽이기위한 약물, 백신 또는 면역 요법 제의 사용

기능성 치료법은 바이러스를 박멸하는 것이 아니라 치료 (또는 치료법의 조합)가 통제하는 것입니다. 살균 치료법은 모든 바이러스 입자를 완전히 방출하고 죽이는 방법입니다 (일반적으로 "킥 - 킬").

치료법을 달성하기 위해 어떤 도구가 필요한지를 결정하는 과정에서 진전을 보였지만 도구 자체는 연구가 부족했습니다. 예를 들어, 암을 치료하는 데 사용 된 HDAC 억제제는 저수지에서 HIV를 "걷어차는"효과가있는 것으로 입증되었지만, 지금까지는 부분 정리를 수행 할 수있었습니다. 약물이 효과적이기 위해서는 투여 량을 독성 수준까지 증가시켜야하며, 심지어 모든 입자가 방출 될 것이라는 보장은 없습니다.

마찬가지로 모든 형태의 HIV를 완전히 중화 할 수있는 약제, 백신 또는 면역 치료제 (또는 약품의 조합)를 개발하는 데는 수년이 소요됩니다.

최근의 혁신적인 약물 후보는 현재 조사 중이다. ABX464 (초기 단계의 인간 시련에서 HIV 저장소의 25 ~ 50 % 제거를 달성 함) HIV Conserv 백신 (기능적 HIV 통제의 증거를 제공하는 면역 자극 약물).

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• Barouch, D.; Tamaka, F.; Wegmann, F.et al. 다기능, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 1 상 임상 시험 (APPROACH) 및 히스 루 원숭이 (NHP 13-19)에서 모자이크 HIV-1 백신 평가. 랜싯. 2018, 391 (10137): 231. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31364-3.
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