CETP 억제제에 대한 HDL- 새로운 희망을 증가시키기위한 안타 플라 셉?

HDL & Reverse Cholesterol Transport [HD] (일월 2025)

2017 년 중반 Merck는 임상 시험 약물 인 anacetrapib의 중추적 결과 연구 인 REALAL 임상 시험을 통해 유리한 결과를 발표했습니다. Anacetrapib은 HDL 콜레스테롤 ("좋은"콜레스테롤) 수치를 높이기 위해 고안되었습니다. 머크의 보도 자료에 따르면, 스타틴 치료법을 추가하면 anacetrapib이 심장 질환 위험이 높은 환자의 심혈 관계 사건의 발생률을 현저하게 감소 시켰습니다.

이 발표는 대부분의 심장 전문의에게 큰 놀라움이었습니다.

왜 놀람?

Anacetrapib은 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제로서 HDL 콜레스테롤의 혈중 농도를 크게 증가 시키도록 특별히 설계되었습니다. HDL 콜레스테롤 수치가 오랫동안 심장 혈관 위험 감소와 관련되어 있기 때문에 전문가들은 오랫동안 CETP를 억제하는 약물이 심혈관 위험이 높은 사람들에게 매우 유익하다고 믿어 왔습니다.

따라서 1990 년대 이후 여러 제약 회사들은 수십억 달러를 투자하여 여러 가지 CETP 억제제를 개발 및 테스트 해 왔습니다. 심혈관 전문의와 투자자들은 적어도 CETP 억제제 중 일부는 대히트가 될 것이라고 생각하면서 거의 만장일치로 찬성했다.

그것은 그런 식으로 밝혀지지 않았습니다. 사실, 2017 년 머크 발표 이전의 몇 년 동안 CETP 억제제는 보편적으로 제약 업계에서 가장 값 비싼 "흉상"중 하나로 여겨졌습니다.

anacetrapib에 대한 Merck의 예비 선전 선언에도 불구하고, 많은 전문가들은 일반적으로 CETP 억제제 또는 anacetrapib이 사람들의 삶이나 제약 회사의 이익에 긍정적 인 영향을 줄 것이라고 회의적입니다.

CETP 억제제의 간략한 역사

CETP가 결핍 된 설치류가 높은 HDL 수치와 죽상 동맥 경화증에 내성이 있다는 사실을 알게 된 1990 년대에는 CETP 효소를 억제하는 것이 마약 제조사에게 매력적인 표적이되었다.

그 후 얼마 지나지 연구자들이 연구를 시작하자 CETP 유전자에 돌연변이가있는 사람이 발견되어 HDL 수치가 높아지고 관상 동맥 질환 (CAD)의 위험이 크게 줄어 들었습니다.

그 함축 된 의미는 분명합니다. 단순히 CETP를 억제하는 약물을 고안하면 HDL 수치를 높이고 심혈관 질환을 줄일 수 있습니다. 엄청난 노력과 많은 비용을 들여 여러 제약 회사가 바로 그 일을하는 주요 프로그램을 시작했습니다. 그리고 2000 년대 중반까지 몇몇 유망한 CETP 억제제에 대한 임상 시험이 시작되었으므로 큰 팡파르와 부화 전의 닭에 대한 열정적 인 계산이 이루어졌습니다.

10 년이 넘는 기간 동안 CETP 억제제를 사용한 임상 시험의 결과가 실망스러운 수준이었을 때 놀라움은 사실이었습니다.

ILLUMINATE 임상 시험에서 고위험군의 사람들은 무작위로 torcetrapib 또는 위약 (스타틴과 함께)을 투여 받았다. CETP 억제제는 모두가 원했던 것처럼 보였습니다. torcetrapib를 투여받은 사람들은 HDL 수치가 72 %, LDL 콜레스테롤 수치가 24 % 감소 했으므로 심장 혈관 사건을 크게 줄일 수있었습니다.

그러나 그 반대가 일어났습니다. 연구가 끝날 무렵, torcetrapib에 무작위로 배정 된 사람들은 실제로 25 % 증가하다, 심혈관 질환 사망자는 58 % 증가했다. 화이자는 신속하게 torcetrapib을 포기했습니다.

전문가들은이 부정적인 결과에 놀라움을 널리 퍼뜨렸다. 개발중인 다른 CETP 억제제가 HDL 콜레스테롤의 매우 큰 증가에도 불구하고 결과를 개선하지 못함에 따라 다음 해에 사임에 돌입했다.

2012 년 호프만 라 로슈 (Hoffman-La Roche)는 대규모 임상 시험의 중간 분석에서 임상 적 이점이 나타나지 않았을 때 CETP 억제제 인 달첼 라피 브 (dalcetrapib)의 개발을 중단했다.

그리고 2015 년 Eli Lilly는 같은 이유로 Evacetrapib 개발을 중단했습니다.

2015 년까지 거의 모든 사람들이 CETP 억제제를 추구하는 것이 막 다른 골목이되었다고 믿었습니다. 사실, 머크는 그 당시 anacetrapib로 그들의 재판을 멈추는 것을 고려했지만 마침내 계속하기로 결정했습니다.

머크가 2017 년 6 월 발표를했을 때, CETP 억제제가 실패한 것이 아니라는 것이 놀라움으로 밝혀졌습니다.

어느 쪽이든, 아무도 정말로 놀라게해서는 안됩니다.

우리가 HDL 지단백질과 CETP에 대해 잘 알고 있다면 다양한 CETP 억제제로 볼 수있는 "놀라운"결과는 그다지 놀라운 것이 아닙니다.

CETP 효소의 작용은 매우 복잡하며, HDL 콜레스테롤뿐만 아니라 LDL 콜레스테롤 및 지질 대사에 여러 가지 영향을 미친다는 것이 밝혀졌습니다.이러한 복잡성 때문에 CETP 효소의 감소가 임상 결과에 미칠 영향을 미리 예측할 수는 없습니다. 연구 문헌은 실제로 CETP 억제가 상황을 악화시킬 수 있다는 많은 증거를 제공합니다.

예를 들어, CETP 활동의 유전 적 감소를 가진 일부 사람들은 HDL 수치가 높고 심혈관 질환 위험도가 낮지 만 CETP의 유전 적 감소가 다른 사람들은 HDL 수치가 높습니다. 그러나 증가한 심장 질환의 위험. CETP 효소는 사람의 유전 적 특성, 대사 상태, 그리고 아마도 다른 요인에 따라 가속 아테롬성 경화증을 촉진하고 때로는이를 예방할 수 있습니다.

이 점을 설명하기 위해, 연구자들은 torcetrapib이 심장 혈관 위험을 감소시킨 특정 유전 적 특성을 가진 일루미네이트 임상 시험의 일부를 확인한 것으로 보인다. (이 약물이 전체 인구에서 결과를 악화 시켰다는 사실에도 불구하고). 아마도 CETP 억제제의 성공적인 사용은 유전 적 및 / 또는 대사 적 프로파일 링을 사용하여 신중한 환자 선택을 요구할 것입니다.

요컨대, CETP 억제의 성공 또는 실패는 복잡하고 다 요인 적이며,이 약물로 임상 결과에 "놀란다"고 주장하는 사람은이 문제가 얼마나 복잡한지를 이해하지 못할 것입니다.

Anacetrapib은 큰 거래가 될 것입니까?

REVEAL 임상 시험에서 죽상 경화성 혈관 질환을 앓고있는 30,000 명이 넘는 사람들이 무작위로 무작위 추출되어 아나 세트라 피크와 고용량 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴만을 투여 받았습니다. 4 년 후 anacetrapib 투여군에서 심혈관 위험이 9 % 감소했습니다. REVEAL 연구에서 측정 된 결과는 CAD로 인한 사망, 심장 마비 및 관상 동맥 혈관 재개 통 (즉, 우회 수술 및 / 또는 스텐트)에 대한 요구 사항을 종합 한 것입니다. 그러나 전반적인 사망률은 감소하지 않았습니다.

머크는 보도 자료에서 FDA에 의약품 허가를 신청할 것인지를 고려할 것이라고 밝혔다. 이러한 명백한 과묵은 성공적인 임상 시험을 발표하는 제약 회사의 보도 자료에서 드문 경우입니다. 적어도이 약물의 장기 치료로 인한 알려지지 않은 위험과 비교할 때 anacetrapib의 효과의 정도는 다소 미미한 것으로 암묵적으로 인정됩니다.

Anacetrapib은 지방 세포에서 장기간 저장되므로 장기간 신체에 남아 있습니다. 예를 들어 희귀하지만 심각한 독성이 결국 발견된다면 이것은 주요 관심사로 판명 될 것입니다. 이 요소는 회사가 앞으로 나아갈 지 여부를 결정할 때 "고려해야"하는 요소입니다.

따라서 머크가이 약물의 큰 효과를 예상하는 것은 의문 스럽습니다. 그리고 anacetrapib이 마침내 모두가 기대했던 블록 버스터 CETP 억제제가 될 가능성은 희박합니다.

현재 anacetrapib이 심혈관 위험 관리에있어 틈새 에이전트가 될 가능성이 높아 보인다.