암에 전염 된 가족 : Li-Fraumeni 증후군

Li-Fraumeni 증후군 (LFS)은 다양한 종류의 암에 걸릴 수있는 유전 적 조건입니다. LFS를 가진 사람들은 일반인들에게서 전형적으로 나타나는 것보다 일찍이 암을 더 자주 발병합니다. 또한 LFS에서 두 번째 또는 후속 암의 위험이 더 클 수 있습니다.

이 증후군은 여러 다른 암, 특히 육종 초기에 여러 종류의 암을 발생시킨 여러 가족에서 처음으로 인정되었습니다. 또한, 가족 구성원들은 평생 동안 여러개의 새로운 암을 개발할 가능성이 더 많았다. Frederick Li와 Joseph Fraumeni, Jr은 1969 년에 처음 발견 한 의사 들로서 LFS가 그 이름을 얻은 방법입니다.

암 위험이 높은 이유는 무엇입니까?

Li-Fraumeni 증후군 환자는 TP53이라는 중요한 유전자에서 생식 세포 돌연변이 (germline mutation)로 알려진 것을 계승했기 때문에 암 위험이 더 높습니다.

생식 세포 돌연변이는 영향을받는 개체의 부모의 생식 세포계에서 발생하는 유전 적 변화입니다. 즉, 난자 또는 정자를 야기하는 난소 또는 고환 세포에서 돌연변이가 처음 발생합니다. 이 세포의 돌연변이는 난자와 정자가 접합체를 형성하기 위해 만나는 임신 초기에 자손에게 직접 전달할 수있는 유일한 돌연변이입니다.따라서, 생식 세포 돌연변이는 새로운 자손의 몸에있는 모든 세포에 영향을 미친다. 대조적으로, 신체적 돌연변이는 어떤 시점에서 개인의 어딘가에서 발생한다. 후 개념, 또는 훨씬 나중에, 그리고 그들은 신체의 다양한 세포에 영향을 미칩니다.

LFS를 가진 가족의 핵심 생식선 돌연변이는 TP53 유전자의 기능에 영향을 미치는 것들이다. 암 연구의 세계에서 TP53 유전자는 매우 중요하여 "게놈의 수호자 (guardian of the genome)"라고 불렸다.

TP53 종양 억제 유전자 (cancer suppressor gene)입니다. 즉, 암 경로의 한 단계에서 세포를 보호하는 유전자입니다. 이 유전자가 의도 한대로 기능하지 못하거나 그 기능이 크게 저하되면 암은 다른 유전 적 변화와 함께 진행될 수 있습니다. 테스트 TP53 germline 돌연변이는 p53과 LFS 사이의 연관성이 확인 된 1990 년에 처음 개발되었습니다. 그 이후로 약 250 개의 돌연변이가 TP53 유전자가 검출되었다.

또 다른 유전자 인 hCHK2의 돌연변이가 LFS와 관련이 있지만, 그 중요성은 불분명하다. hCHK2 유전자는 DNA 손상에 반응하여 활성화되는 종양 억제 유전자입니다. 소수의 가족 만이 돌연변이를 가지고 있으며, 영향을받는 사람들은 TP53 돌연변이를 가진 돌연변이와 비슷한 범위의 악성 종양을 가지고 있습니다.

위험이 얼마나 높은가?

전반적으로 LFS 환자는 40 세까지는 50 %의 암 발병률을 보이며 60 세까지는 90 %의 확률을 보입니다. LFS 환자의 경우 개별 위험도는 부분적으로 당신이 남성이든 여성이든, 여성은 일반적으로 남성보다 위험이 더 큽니다.

50 세에 LFS를 가진 남성과 여성의 평생 암 위험을 살펴보면 암 발병의 위험은 다음과 같이 낮아집니다: 여성 93 %, 남성 68 %. 암이 발생하면 여성은 조기에 암을 유발하는 경향이 있습니다. 평균 29 년, 남성의 경우 40 세입니다.

마이 (Mai) 연구진에 따르면 여성의 위험도가 높다는 것은 조기 유방암 때문인 것으로 나타났다. 이 연구자들은 또한 TP53 돌연변이에 대해 양성 반응을 보인 여성들에서 유방암이 가장 흔한 악성 종양임을 발견했습니다. 누적 유방암 발병률은 60 세까지 약 85 %였습니다. 같은 연구에서 여성의 20 대 유방암 위험은 유의하게 증가하여 20 세부터 시작되는 유방암 검진이 LFS 여성에게 좋은 사례라고 확인되었습니다.

이러한 TP53 돌연변이의 위험은 BRCA1과 BRCA2에서 생식 세포 돌연변이가있는 여성에서 볼 수있는 수준과 비슷합니다. BRCA1 / 2 돌연변이와 예방 유방 절제술 (Angelina Jolie와 같은 유명인에 의한)의 유전자 검사에 대한 유명한보고로 유명합니다.

중추 암은 무엇입니까?

모든 암은 언제든지 어떤 개인에게나 발생할 수 있습니다. 그러나 LFS 환자는 조기 암 진단과 다음과 같은 여러 핵심 "암"유형의 평생 위험성이있는 것으로 알려져 있습니다.

• 골육종- 뼈에서 시작하는 암의 가장 일반적인 유형
• 연조 육종지방, 근육, 신경, 섬유 조직, 혈관 또는 피부 조직과 같은 특정 조직에서 발생하는 암 유형
• 조기 유방암
• 뇌종양
• 백혈병혈액 형성 세포의 암
• 부신 피질 암종- 부신 피질의 암으로 부신 땀샘의 바깥 층입니다. 부신 땀샘은 신장 위에 놓여 있으며 다양한 호르몬 기능에 중요한 역할을합니다.

Kleihues에 의한 1997 년 연구에서 LFS에서 가장 흔히 확인 된 육종은 골육종으로 12.6 %에 해당하고 뇌종양 (12 %), 연조직 육종 (11.6 %) 순이었다. 연조직 육종 중에서 횡문근 육종 (RMS)이 가장 빈번히 밝혀졌습니다. 다른 덜 빈번한 육종으로는 섬유 육종 (더 이상 진실한 개체로 간주되지 않음), 비정형 섬유 아세포종, 평활근 육종, 안와 지방 육종, 방추 세포 육종 및 미분화 다형 육종이 있습니다.

혈액 학적 신 생물이나 혈액 암 (예: 급성 림프 구성 백혈병과 호 지킨 림프종)과 부 신피질 암은 각각 4.2 %와 3.6 %의 빈도로 나타났다.

LFS에 전형적인 유전 적 돌연변이를 가진 더 많은 가족이 확인됨에 따라 더 많은 암이 관련되어 왔습니다.

LFS 암 스펙트럼은 흑색 종, 폐, 위장관, 갑상선암, 난소 암 및 다른 암을 포함하도록 확대되었습니다.

전통적인 평가에 따르면, 연조직 육종 및 뇌암 발병의 위험은 어린 시절에 가장 큰 것으로 보이며 골육종의 위험은 청소년기에 가장 높을 수 있으며 여성 유방암의 위험은 20 세 전후로 현저하게 증가하며 나이가 들어 성인 임. 그러나 이같은 통계는 암에 걸릴 가능성이있는 유전자를 검사하는 관행이 진화 해 왔기 때문에 변경 될 수 있습니다.

Li-Fraumeni 증후군은 어떻게 정의됩니까?

이 증후군에는 다른 기준과 정의가 있습니다. 어떤 것은 다른 것보다 포괄적입니다. Classic LFS는 45 세 이전에 육종 진단을 요구하기 때문에 가장 엄격한 정의이며, Chompret 기준과 같은 후속 정의는 진단시 종양 유형 및 연령대에 대한 과학 지식의 진화를 시도했습니다.

클래식 LFS 기준:

• 45 세 이전에 육종 (근육 / 골격 / 관절 / 지방 세포가 포함 된 암 유형)으로 진단되었습니다. 과
• 45 세 이전에 진단 된 모든 암과의 1 학년 친척 (부모, 형제 또는 아동) 과
• 45 세 이전에 진단 된 암 또는 연령에 관계없이 육종 한 1 대 또는 2 학년 친척 (이모, 삼촌 등을 포함).

Li-Fraumeni-like (LFL) 기준:

• LFL 기준은 다른 암 유형을 포함하고 45 세 이후에 진단 된 일부 친척을 포함하기 위해 더 넓은 그물을 던지며, 두 가지 다른 정의가 사용됩니다.
• 자작 나무 정의: 45 세 이전에 진단받은 소아암 또는 육종, 뇌종양 또는 부 신피질 암종으로 진단 받았습니다. 과 어느 연령대의 전형적인 Li-Fraumeni 암 (육종, 유방암, 뇌종양, 부 신피질 암종 또는 백혈병)에 대한 1도 또는 2도 상대 과 60 세 이전의 모든 암과의 1도 또는 2도 상대.
• Eels 정의: 어떤 나이 에나 Li-Fraumeni 관련 악성 종양 (육종, 유방암, 뇌종양, 백혈병, 부 신피질 종양, 흑색 종, 전립선 암, 췌장암)이있는 1, 2 급 친척이 2 명 있습니다.

Chompret 기준:

• 46 세 이전에 Li-Fraumeni 종양 스펙트럼 (연조직 육종, 골육종, 폐경 전 유방암, 뇌종양, 부 신피질 암종, 백혈병 또는 기관지 폐암)에 속한 종양이 있습니다.과56 세 이전 또는 다중 종양이있는 Li-Fraumeni 종양 (유방암이있는 경우 유방암 제외)과의 1도 또는 1도 이상의 상대 관계또는
• 여러 개의 종양 (다발성 유방 종양 제외)이 있으며 이중 2 개는 Li-Fraumeni 종양에 속하며 그 중 첫 번째는 46 세 이전에 발생합니다또는
• 가족력과 관계없이 부 신피질 암 또는 맥락막 신경총 종양으로 진단됩니다.

슈나이더 (Schneider)와 동료들의 LFS에 대한 리뷰에 따르면, 임상 적으로 진단 된 (즉, 위와 같은 정의를 사용하는) 사람의 최소 70 %는 TP53 종양 억제 유전자에서 식별 가능한 유해한 생식선 돌연변이를 가지고있다.

암 관리

LFS 환자의 경우 암이 발생하면 유방암을 제외하고 유방암을 제외하고 유방암 절제술을 권장합니다.이 유방 절제술은 유방암의 위험을 줄이고 방사선 치료를 피하기 위해 권장됩니다.

LFS 환자는 2 차 방사선 유발 악성 종양의 위험을 최소화하기 위해 가능할 때마다 방사선 치료를 피하는 것이 좋습니다. 그러나, 방사선이 주어진 악성 종양에서 생존 기회를 향상시키기 위해 의학적으로 필요한 것으로 간주 될 때, 치료 의사 및 환자의 재량에 따라 사용될 수 있습니다.

상영 및 감시

전문가들은 FLS 가족이 어떻게 선별 검사를 받아야하는지에 대한 합의를 이끌어 내야한다는 요구가 커지고 있습니다. 불행히도, 과학이 급속하게 진화하고는 있지만 모든 분야에서 그러한 합의가 아직 존재하지 않습니다.

유해한 빈도 TP53 일반 인구 집단의 돌연변이는 알려지지 않았으며, FLS의 실제 빈도는 알려지지 않았다. 견적은 5,000에서 1 사이 및 20,000에서 1 사이에 다양합니다. 더 많은 가족이 TP53 테스트를 받으면 LFS의 진정한 보급이 더 명확해질 수 있습니다.

유방암 위험에 대처

미국의 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 가이드 라인은 20 ~ 29 세의 연례 유방 MRI와 연례 MRI 및 유방 촬영술을 30 ~ 75 년 동안 권장합니다. 호주에서는 국가 가이드 라인에 양측 유방 절제술을 권장해야하며, 그렇지 않은 경우 연간 유방암 MRI는 20 년에서 50 년 사이에 권장됩니다. Schon과 동료들은 위험 감소 양측 유방 절제술이나 유방암 검진 옵션이 암이없는 여성에서 고려해야한다고 제안했다. TP53 유전자.

NCCN 권장 사항

2 년 후 유방암 위험이 현저히 증가한다는 결론에 기초한 권고안에는 20 세부터 양측 유방 절제술을 고려해야한다는 내용이 포함되어 있습니다. 매년 유방암 위험은 40-45 세 경에 최고조에 달하며 양측 유방 절제술은 60 년 이상 여성에게 혜택을 줄 가능성이 적습니다.

• 정기적 인 일관된 유방 자기 검진으로 18 세부터 유방 인식.
• 임상 유방 검사, 20 세에서 시작하여 6-12 개월마다
• 20-29 세, 대조군과 함께 매년 유방 MRI 검사
• 30-75 세의 나이, Tomosynthesis를 고려한 유방 조영술 및 대조와 함께 매년 유방 MRI 검사
• 연령> 75 세, 경영진은 개별적으로 고려해야합니다.
• 유방암으로 치료 받고 양측 유방 절제술을받지 않은 TP53 돌연변이를 가진 여성의 경우, 매년 유방 MRI와 유방 X 선 사진 검사는 위에서 설명한대로 계속되어야합니다.
• 위험 감소 유방 절제술의 옵션이 논의 될 때, 보호 정도, 연령별 암 위험도, 재건 옵션 및 다른 암의 경쟁 위험에 관한 권고가 있어야합니다. 위험 감소 유방 절제술을 시행하는 정신 사회적, 사회적 및 삶의 질 측면이 그러한 토론에 포함되어야합니다.

기타 암 위험 해결

NCCN 권장 사항

• 희귀 암에 대한 의심 지수가 높고 암 생존자에서의 2 번째 악성 종양에 대한 신경 학적 검사를 포함한 포괄적 인 신체 검사 (6-12 개월).
• 대장 내시경 검사 및 위 내시경 검사는 2 년에서 5 년마다 25 세 또는 가족 중 초기 대장 암 발생 5 년 전 (둘 중 빠른 날짜 적용)부터 시작됩니다.
• 18 세부터 시작하는 연간 피부병 검사.
• 연간 전신 MRI
• 연간 뇌 MRI는 전신 MRI의 일부로 수행되거나 별도의 검사로 수행 될 수 있습니다.

다른 형태의 검열 및 감시

15 명의 환자 중 3 명에서 종양을 발견 한 LFS 성인의 양전자 방출 단층 촬영 (FDG-PET) / CT 스캔의 시범 시험이있었습니다. 이러한 PET-CT 검사는 특정 종양을 발견하기에 좋지만 방사선 검사가 끝날 때마다 방사선 피폭을 증가시키기 때문에이 검사 방법은 중단되었으며 성인의 경우 전신 자기 공명 영상으로 전환되었습니다. TP53 유해한 변종.

몇몇 연구 그룹은 급속 전신 MRI, 뇌 MRI, 복부 초음파 검사 및 부신 피질 기능의 실험실 검사를 포함한 집중적 인 선별 프로그램을 사용하기 시작했습니다. 이러한 종류의 감시 프로그램은 증상이 나타나기 전에 종양을 발견함으로써 LFS 환자의 생존율을 향상시킬 수 있지만 이러한 종류의 제도가 성인과 LFS 아동에게 효과가 있음을 보여주기 위해 더 많은 연구가 필요합니다.

LFS를 가진 사람들은 암 감시에 대한 자신의 태도에 대해 질문 받았고, 대부분은 초기 단계에서 종양을 발견하는 감시의 가치를 믿는 것 같습니다. 그들은 또한 정기적 인 감시 프로그램 참여와 관련된 통제 및 보안 감각을보고했다.

TP53 돌연변이에 대한 아이들 테스트

LFS의 특징적인 돌연변이에 대해 어린이와 청소년을 시험하는 것은 가능하지만 입증 된 감시 또는 예방 전략의 부족, 낙인 찍기 및 차별에 대한 우려를 포함하여 잠재적 인 위험, 혜택 및 한계에 대한 우려가 제기되었습니다.

18 세 미만의 개인을 테스트하는 것이 좋습니다. TP53 병원성 변이는 사전 테스트 및 사후 테스트 정보와 상담을 제공하는 프로그램 내에서 수행되어야합니다.

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