EGFR 돌연변이가있는 폐암 : 진단 및 치료

EGFR 돌연변이 란 무엇이며 왜 폐암에 중요합니까? 이 테스트 방법은 무엇이며 어떻게 처리됩니까? 대개 EGFR 돌연변이를 가진 사람과 예후와 관련하여 그것이 의미하는 것은 무엇입니까?

개요

EGFR 양성 폐암은 EGFR 돌연변이에 양성 반응을 보이는 폐암을 말한다. EGFR은 상피 세포 성장 인자 수용체 (lung cell)와 같은 정상 세포 암세포의 표면에 존재하는 단백질입니다.

EGFR 돌연변이는 폐 선암 (비소 세포 성 폐암의 한 형태)이있는 사람에서 가장 흔하며 비 흡연자의 폐암에 더 많이 나타나며 남성보다 여성에서 더 흔합니다.

EGFR을 코딩하는 유전자의 돌연변이는 폐암 환자를 대상으로 가장 흔한 "행동 가능한"돌연변이이며, 이는 폐암 세포를 직접 표적으로 삼는 치료가 가능한 가장 일반적인 유전 적 변화임을 의미한다. 최근 몇 년간이 특정 분자 프로파일을 가진 폐암 치료에 엄청난 발전이있었습니다. 2003 년 Iressa (gefitinib)의 승인으로 시작하여 EGFR에 대해 거의 이해하지 못했던 시점에서 2016 년 폐암 치료에 승인 된 신약 중 절반 가량이 특정 분자 프로파일을 처리합니다.

EGFR 돌연변이 란 무엇입니까?

EGFR 돌연변이는 EGFR (표피 성장 인자 수용체) 단백질을 만들기위한 "처방"을 지닌 폐암 세포의 DNA 부분에 대한 돌연변이 (손상)를 의미합니다. 각 세포의 핵은 우리의 DNA를 가지고 있으며, 우리의 DNA는 다시 유전자로 구성되어 있습니다. 이 유전자들은 우리 몸에서 생산되는 모든 단백질의 청사진 역할을합니다. 다른 말로하면, 우리의 유전자는 우리 몸의 모든 구성 요소를 만드는 법을 설명하는 지침서의 단어와 같습니다.

이 유전자 지시를 사용하여 생산 된 단백질 중 일부는 세포의 성장과 분열을 조절하는 과정에 관여합니다. EGFR 생성에 대한 지침을 가지고있는 유전자가 손상된 경우에는 비정상적인 단백질로 변환됩니다.

이 경우에는 비정상적인 상피 성장 수용체 (EGFR) 단백질이다. 이러한 비정상적인 단백질은 차례로 세포의 성장을 조절하는 "비정상적인"기능을 수행합니다. 이 유전자가 돌연변이 될 수있는 여러 가지 다른 방법이 있습니다 (아래 참조).

EGFR은 정확히 무엇입니까?

우리의 세포는 표면에 많은 항원 (독특한 단백질)을 가지고 있습니다. EGFR (표피 성장 인자 수용체)은 정상 세포뿐만 아니라 암 세포의 표면에서도 발견되는 이러한 단백질 중 하나입니다. EGFR은 전등 스위치로 생각할 수 있습니다. 성장 인자 (이 경우에는 티로신 키나아제)가 세포 바깥의 EGFR에 부착되면 성장 및 분열을 지시하는 신호가 세포 핵으로 보내집니다.

일부 암세포에서는이 단백질이 과다 발현됩니다. 결과는 라이트 스위치가 "켜짐"위치에있는 것과 유사합니다. 셀이 달리 멈추어야 할 때에도 계속해서 자라고 나누기를 말합니다. 이런 식으로 EGFR 돌연변이를 때로는 "활성화 돌연변이"라고합니다.

현재 우리는 일부 암세포에서이 단백질을 특이 적으로 "표적으로하는"티로신 키나아제 억제제 (tyrosine kinase inhibitors)를 이용할 수 있습니다. 이 약물은 세포 내부로 이동하는 신호를 차단하고 세포 성장을 멈 춥니 다.

위험 요소 및 보급

EGFR 돌연변이는 미국에서 폐암 환자의 약 15 %에 존재하지만 동아시아 출신 환자의 경우이 수치가 35-50 %로 증가합니다.

폐암 (lung adenocarcinoma)이라고 불리는 비소 세포 성 폐암 환자에서 가장 흔하게 발견됩니다.(이 암을 "비 편평 비소 세포 폐암"이라고도합니다.) 폐암의 약 85 %는 비소 세포 폐암이며 그 중 50 % 이상이 폐 선암입니다.

EGFR 돌연변이는:

• 남성보다 여성에서 더 흔합니다. (여성의 폐암과 남성의 폐암에는 다른 많은 차이점이 있습니다.)
• 폐 선암을 앓고있는 사람에게서 가장 흔합니다 (그러나 비소 세포 폐암의 다른 아형을 가진 사람들에게서 발견 될 수 있음).
• 담배를 피우지 않은 사람이나 가볍게 담배를 피운 사람에게서 흔히 발견됩니다. (흡연자는 평생 동안 100 개 이하의 담배를 피운 사람으로 정의됩니다.) 폐암의 15 %가 EGFR을 발병하지만 비 흡연자의 폐암은이 돌연변이를 일으킬 확률이 훨씬 높습니다.
• 폐암이있는 젊은 성인에게서 더 흔합니다. (EGFR 돌연변이는 젊은 성인의 폐암의 약 50 %에 존재합니다.)
• 아시아 인, 특히 동아시아 유산의 사람들에게 더 흔합니다.
• 백인보다 아프리카 계 미국인에서 덜 일반적입니다.

유전자 테스트

이제는 각자 모두 비소 세포 성 폐암, 특히 폐 선암종은 종양에서 폐암 세포의 유전 적 이상을 찾기 위해 분자 프로파일 링 (유전자 검사)을 실시합니다.

유전자와 유방암에 관한 모든 이야기로 암 세포의 유전자 돌연변이에 대해 듣는 것은 혼란 스러울 수 있습니다. 그러나 유전 적 유전자 돌연변이와 달리, 출생시부터 수행되는 돌연변이는 분자 유전학에서 발견되는 돌연변이입니다 (체세포 돌연변이). 이러한 돌연변이는 출생시에는 존재하지 않지만 돌연변이 과정에서는 암세포가되는 세포.

암세포는 많은 돌연변이를 가질 수 있지만, 소수의 돌연변이 만 암세포에 직접 관여합니다. 이러한 돌연변이는 암 세포의 성장 및 발달을 안내하는 비정상적인 단백질의 생산을 유도합니다. 이러한 비정상적인 단백질은 암의 성장과 확산을 "촉진"하며, 따라서 이들의 생산을 담당하는 유전 적 돌연변이를 "운전자 돌연변이"라 부른다. "운전자 돌연변이"의 전부는 아니지만 일부는 약물에 의해 표적화 될 수 있다는 사실을 가리키는 표적 돌연변이 (targetable mutation) 또는 "실용적인 돌연변이 (actionable mutations)"입니다.

운전자 돌연변이는 폐 선암을 앓고있는 사람의 60 %에게 나타나며 다른 유형의 폐암의 운전자 돌연변이는 암의 생물학적 이해가 증가함에 따라 증가 할 것으로 예상됩니다. 일반적인 운전자 돌연변이는 다음과 같습니다:

• EGFR 돌연변이
• ALK 재배치
• ROS1 재배치
• MET 증폭
• KRAS 돌연변이
• HER2 돌연변이

이러한 이상의 몇 가지 경우, 표적 치료법을 이용할 수 있습니다. 이러한 약물은 암 세포를 특이 적으로 표적으로하며 기존 화학 요법 약물 - 대상 약물보다 부작용이 적습니다. 모든 빠르게 성장하는 세포.

또한 다른 유형의 폐암뿐만 아니라 다른 유형의 돌연변이 및 유전 적 변화를위한 임상 시험이 실시됩니다. 일반적으로 사람들은 대개 이러한 돌연변이 중 하나 이상을 갖고 있지 않습니다. 예를 들어, EGFR 돌연변이를 가진 사람이 폐암 세포에서 ALK 재 배열 또는 KRAS 돌연변이를 가질 가능성은 거의 없지만 (불가능하지는 않음)

진단

조직 생검

유전자 검사를하기 위해서는 종양 샘플을 얻어야합니다. 대부분의 경우, 검사는 폐 생검 중에 얻은 조직 샘플을 필요로합니다. 이것은 바늘 생검, 기관지 내시경 검사 또는 개방성 폐 생검을 통해 시행 할 수 있습니다. 때로는 폐암 수술 중에 완전히 제거 된 종양에 대한 검사도 있습니다.

액체 생검

2016 년 6 월 EGFR 돌연변이 검출을 위해 새로운 액체 생검 검사가 승인되었습니다. 침습성 조직 생검과 달리이 검사는 간단한 혈액 검사를 통해 수행 할 수 있습니다. 현재이 검사는 여전히 임상 시험으로 간주되며 폐암의 진단과 치료를 안내하기 위해 단독으로 사용되는 것이 아니라 많은 약속을 제공합니다. 이 테스트가 EGFR 양성 폐암 환자를 실시간으로 모니터링 할 수있는 옵션을 제공 할 것으로 기대됩니다. 현재 우리는 종양이 폐 스캔에 반응하지 않을 때 EGFR을 타깃으로하는 치료에 내성이 있음을 알게됩니다 (성장 또는 퍼짐을 시작 함). 액체 생검은 의사가 종양이 내성이되어 더 효과적인 치료법으로 바뀔 수 있다는 것을 배우는 기회를 지금보다 빨리 제공 할 수있게합니다.

암세포의 유전 적 변화

분자 프로파일 링과 폐암의 표적 치료법을 더 잘 이해하기 위해서는 몇 가지 기본 유전 원칙을 정의하는 것이 좋습니다. 암세포에서 발생할 수있는 여러 가지 유전 적 변화가 있습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

• 돌연변이 - 돌연변이는 유전자를 구성하는 DNA 서열의 변화입니다.
• 재배치 - 재배치에서 DNA 서열이 재 배열됩니다.
• Translations - 이러한 변화는 한 염색체상의 유전자 일부가 DNA의 다른 영역으로 재배치 될 때 발생합니다.
• 유전자 융합 - "융합"유전자는 전위가 통상 함께없는 두 개의 유전자를 함께 가져올 때 발생한다.
• 증폭 (Amplification)은 유전자의 여러 사본을 생산하는 것을 말하며 암세포에서 흔합니다.

또한 다른 유형의 돌연변이가 있습니다. 이들 중 일부는 다음과 같습니다.

• 점 돌연변이 (Point mutations) - 점 돌연변이는 하나의 염기가 다른 염기로 대체되는 돌연변이를 가리 킵니다.
• 삭제 - 삭제시 유전 물질이 손실되거나 유전자에서 삭제됩니다
• 삽입 (Insertions) - 삽입시 유전 물질 조각이 유전자에 추가됩니다.

유형

EGFR 돌연변이는 단일 유전자 이상을 의미하지 않습니다. 오히려, 돌연변이의 유형 (위에서 설명한 바와 같이)과 유전자의 돌연변이 위치 모두에서 다양하게 나타나는 다양한 종류의 EGFR 돌연변이가 있습니다. 즉, EGFR이 유 전적으로 변형 될 수있는 많은 방법이있다

EGFR의 돌연변이는 엑손 18에서 21의 다른 위치에서 발생할 수 있습니다. 가장 흔한 EGFR 돌연변이 (약 90 %)는 엑손 19 결실 (누락 된 유전 물질) 또는 엑손 21 L858 점 돌연변이 중 하나이다. (T790 돌연변이는 종종 저항과 함께 발생합니다.)

치료

현재 EGFR 양성 폐 선암뿐만 아니라 편평 세포 암종과 EGFR 양성 내성 폐암 치료제 인 FDA 승인 의약품이 세 가지가 있습니다. 이러한 약물은 티로신 키나아제 억제제라고합니다. 그들은 EGFR 단백질의 활동을 차단합니다.

폐 선암종에 대한 승인 된 약물은 다음과 같습니다:

• 타세바 (erlotinib)
• 기 토리 프 (afatinib)
• 이레 렉 (게레 피티 닙)

T790 돌연변이에 대한 승인 된 약물은 다음과 같습니다:

• Tagrisso (osimertinib)

종양 전문의가 이러한 약물의 "세대"에 관해 이야기하는 것을들을 수 있습니다. Tarceva는 1 세대 EGFR 억제제이며 Gilotrif는 2 세대이며 3 세대 EGFR 억제제 인 Tagrisso입니다.

폐 선암에 대한 EGFR 억제제

EGFR 양성 폐 선암에 대한 4 가지 약품 사용 가능 첫 번째 라인을 통해 의사는 특정 암에 가장 적합한 티로신 키나아제 억제제를 선택할 수 있습니까?

특정 EGFR 억제제의 선택은 주로 종양 전문의의 선호도 (및 귀하의 위치)에 달려 있습니다. 작은 차이. 이레 렉은 부작용이 가장 적은 것으로 유명해졌으며 다른 주요 약물 치료를받는 사람이나 노약자를위한 첫 번째 선택으로 간주 될 수 있습니다. 대조적으로, Gilotrif는 다소 더 큰 부작용 (특히 구강 염증)을 가질 수 있지만 전반적인 생존 효과가 더 클 수도 있습니다. Gilotrif는 엑손 19 유전자 결핍 환자에게도 효과적입니다.

두뇌 전이 또는 leptomeningeal 전이가있는 EGFR 돌연변이를 가진 사람들을 위해, Tagrisso는 뇌척수액으로의 높은 침투 속도를 갖는 첫 번째 라인을 추천합니다. (많은 약은 혈액 뇌 장벽을 통과 할 수 없기 때문에 뇌와 척수에 도달 할 수 없습니다.)

그러나 귀하의 종양 전문의가 귀하의 특정 암으로 고려하고 싶은 다른 많은 요인들이 있습니다.

EGFR과 폐의 편평 세포 암종

EGFR 경로는 또한 EGFR 돌연변이가없는 폐의 편평 세포 암종을 가진 사람들을 대상으로 할 수 있지만, 다른 메커니즘에 의해 목표로 삼을 수 있습니다.

이 암을 유발하는 EGFR 돌연변이 대신에, 성장은 대신에 EGFR 증폭. 그리고 EGFR 돌연변이를 표적으로하기 위해 티로신 키나아제 억제제를 사용하는 대신에, 항 -EGFL 항체 EGFR 돌연변이가없는 암에서 세포 외부의 EGFR에 결합하여 신호 경로를 차단하는 데 사용되는 약물입니다.

Portrazza (necitumumab)는 2015 년에 선행 치료를받지 않은 진행성 편평 세포 암종 환자를위한 화학 요법과 함께 승인되었습니다. Portrazza는 EGFR의 활성을 차단하는 단클론 항체 (인공 항체)입니다. Erbitux (cetuximab)와 Vectibix (panitumumab)와 같은 항 -EGFL 항체 치료제는 다른 암에도 사용되어왔다.

위의 선암에 사용되는 약물과는 달리, 경구로 투여되는 항 -EGFR 치료제 인 Portrazza는 정맥 내 투여됩니다.

치료 저항

불행히도 폐암은 처음에는 티로신 키나아제 억제제에 매우 잘 반응 할 수 있지만, 거의 항상 시간이 지남에 따라 내성을 갖습니다. 그러나 저항이 생기기까지 걸리는 시간은 크게 다를 수 있습니다. 치료 시작과 저항 발달 사이의 중간 시간은 9-13 개월이지만,이 약제는 수년 동안 어떤 사람들에게는 효과적입니다.

현재 우리는 종양이 다시 자라기 시작하거나 퍼질 때 내성을 갖음을 발견합니다. 반복적 인 생검과 분자 프로파일 링이 그 때 종종 수행됩니다. 위에서 언급했듯이, 액체 생검은 종양이 미래에 언제 저항력을 갖게 될지를 결정하는 방법이되기를 기대합니다.

내성 EGFR 양성 폐암의 치료

여러 종류의 EGFR 돌연변이가있는 것처럼 암이 내성을 갖게하는 몇 가지 메커니즘이 있습니다. 암세포는 항상 변하고 있으며 종종 사용되는 약물에 내성을 갖도록 돌연변이를 일으 킵니다.

약 절반의 사람에서 두 번째 돌연변이, 즉 EGFR T790이라고 불리는 엑손 20 결손이 발생합니다. 이 돌연변이는 1 차 및 2 차 타이로신 키나아제 억제제 (예: 타세바)가 결합하는 EGFR 영역에 영향을 미치므로 위의 세 가지 약물 (Tarceva, Gilotrif 및 Iressa) 모두를 비효율적으로 만듭니다. 전이성 EGFR T790 돌연변이 양성 비소 세포 폐암 환자의 경우 Tagrisso 또는 AZD9291 (osimertinib)이 승인되었습니다. 그러나 저항이 1 세대 약물로 발전하는 것과 마찬가지로 획득 된 내성도 3 세대 티로신 키나아제 저해제로 발전 할 수 있습니다. 많은 사람들이 완치되지 않고 만성 질환의 한 형태로 폐암으로 살 수 있기 때문에 약물은 저항성 종양을 위해 계속 개발되기를 기대합니다.

브래스 경감 님의 링크

불행히도 뇌의 모세 혈관을 둘러싸고있는 단단히 짠 세포 영역 인 혈액 뇌 장벽이 존재하기 때문에 이러한 약물 중 상당수는 뇌로 이동 한 암세포에 도달 할 수 없습니다. 혈액 뇌 장벽은 독소가 뇌에 접근하는 능력을 제한하도록 설계되었지만 불행히도 종종 화학 요법과 표적 치료가 뇌 에까지 도달하는 것을 방지합니다. 폐암은 뇌에 퍼지는 경향이 있기 때문에 뇌전이를 동반 한 폐암 환자에게는 심각한 문제입니다.

임상 시험에서 현재 연구중인 약물 중 하나 인 AZD3759는 뇌 혈관 장벽을 통과하도록 설계되었으며이 약물 또는 다른 평가 대상자가 뇌전이 또는 leptomeningeal disease가있는 EGFR 돌연변이 양성 폐암 환자에게 도움이되기를 기대합니다.

치료 부작용

약 80 %의 사람들에게 나타나는 티로신 키나아제 억제제의 가장 흔한 부작용은 피부 발진입니다. 드물게 설사가 발생할 수도 있습니다.

Tarceva (erlotinib) 피부 발진 (및 다른 티로신 키나아제 억제제의 발진)은 얼굴, 가슴 위쪽 및 뒤에서 발생하는 여드름과 비슷합니다. 발진의 측면에 따르면, 흰 머리가없는 경우, 국소 용 코르티코 스테로이드 크림 (예: 하이드로 코르티손 크림)이 사용됩니다. 흰 머리가 있고 발진이 보이면 구강 항생제가 사용됩니다. 약물 복용량을 줄여야하는 경우도 있습니다.

임상 시험

이전에 언급했듯이, 폐암으로 인한 유전 적 변화의 확인과 이러한 변화를 치료하기위한 표적 치료 모두에서 엄청난 진전이있었습니다. 현재 EGFR 돌연변이 양성 폐암뿐만 아니라 암세포의 다른 분자 변화를 치료하기위한 다른 약제를 찾는 임상 시험이 많이 있습니다.

국립 암 연구소 (National Cancer Institute)에 따르면 폐암 환자는 임상 시험에 참여할 것을 고려해야합니다. 현재 사용되고있는 많은 약물은 잠시 전에 임상 실험의 일부로 만 제공되었습니다. 폐암 조직의 일부는 폐암 환자에게 폐암 임상 시험 서비스를 실시하기 위해 함께 작업했습니다. 이 무료 서비스를 통해 임상의는 특정 폐암과 세계 어느 곳에서나 일어나는 임상 시험을 일치시킬 수 있습니다.

지원 및 대처

최근에 폐암으로 진단받은 경우, 할 수있는 최선의 일 중 하나 인 암에 대해 알기 위해 시간을 할애하고 있습니다. 다음은 온라인으로 좋은 암 정보를 찾는 방법에 대한 몇 가지 팁과 새로 진단받은 첫 번째 단계입니다.

암에 대해 배우는 것 외에도, 암 환자로서 스스로를지지하는 법을 배우는 것은 많은 사람들에게 효과가 있습니다. 흰 폐암 리본보다 핑크 리본에 익숙해 지지만 폐암 지원 커뮤니티는 강하고 강해지고 있습니다. 많은 사람들은 이러한 지원 그룹 및 커뮤니티에 참여하는 것이 도움이된다는 것을 알고 있습니다. "거기에 있었던"사람의 지원을 찾는 방법 일뿐만 아니라 질병에 대한 최신 연구를 유지하는 방법입니다.

폐암에 대한 치료와 고맙게도 생존율은 개선되고 있으며 많은 희망이 있습니다. 2011 년과 2015 년 사이에 승인 된 새로운 치료법은 2015 년 이전의 40 년간보다 더 많이 승인되었습니다.하지만 암은 단거리 경주가 아니라 마라톤입니다. 암에 대처하고 있다면 가족과 친구들에게 손을 내밀어 도움을 청하십시오. 암에 대한 긍정적 인 태도를 유지하는 것이 도움이되지만, 친한 친구가 몇 명 있는지 확인하고 완전히 공개 할 수 있으며 긍정적이지 않은 무서운 느낌을 표현할 수 있습니다. 진단받은 사람이 사랑하는 사람이라면, 암과 함께 살고 싶은 것이 무엇인지에 대해 생각해보십시오.