부신 각화반 증 (ALD) - 로렌조 오일 질환

Adrenoleukodystrophy (ALD)는 myelin이라고 불리는 신경 세포 주위의 막이 파괴되기 시작하는 상속 가능한 퇴행성 장애입니다. 질병이 진행됨에 따라 ALD는 과다 활동, 발작, 운동 능력의 상실, 언어 및 청력 문제, 실명, 결국 비 반응성 치매를 비롯한 일련의 신경 증상을 유발할 수 있습니다.1992 년 영화 '로렌조 오일 (Lorenzo 's Oil)'을 통해 세계의 주목을 끌었던 ALD는 로렌조 오일 (Lorenzo 's Oil disease)이라고도합니다.

ALD는 남성의 출생 21,000 명당 1 명, 여성 16,000 명당 1 명당 1 명꼴로 발생하는 매우 드문 질환입니다. 그것은 ABCD1로 알려진 돌연변이를 검출 할 수있는 유전자 검사로 확실히 진단 될 수 있습니다. 태아, 신생아 및 선입견 검사에 동일한 테스트를 사용할 수 있습니다.

증상의 발병시기는 초기 아동기에서 후기 성인기까지 다양 할 수 있지만 젊은 소년은 증상이 처음 나타난 후 1 년에서 10 년 사이 사망하는 경우 가장 심하게 감염됩니다.

상속 패턴

ALD의 증상은 섹스와 삶의 단계에 따라 달라질 수 있습니다. ALD는 X 염색체 열성 장애로 유전 돌연변이가 사람의 성을 결정하는 X 염색체에 위치한다는 것을 의미합니다. 암컷에는 두 개의 X 염색체 (XX)가 있으며 수컷에는 X와 Y 염색체가 각각 하나씩 있습니다 (XY).

일반적으로 남성은 X 연관 열성 장애에 가장 많은 영향을받는 반면, 여성은 일반적으로 돌연변이를 담당합니다. 이에 대한 몇 가지 이유가 있습니다.

• 한 쌍에 소년이 있다면 어머니는 X 염색체에 ABCD1 돌연변이를, 아버지는 Y 염색체에 기여할 것입니다. 대부분의 모친에는 영향을받는 X 염색체와 정상적인 X 염색체가 하나씩 있기 때문에 소년은 ALD를 계승 할 확률이 50/50 일 것입니다.
• 부부에게 소녀가 있다면 어머니와 아버지 모두 ABCD1 돌연변이에 기여할 것입니다. 대부분의 경우, 그 소녀는 하나의 정상적인 X 염색체를 가질 것입니다. 이 경우, 정상 X 염색체가 열성 ABCD1 돌연변이가있는 X 염색체를 지배하기 때문에이 질병이 발병 할 수도 있지만 훨씬 더 완만 할 수도 있습니다.

원인

ABCD1 유전자의 돌연변이는 신체가 매우 긴 사슬 지방산 (VLCFA)으로 알려진 지방 분자를 분해 할 필요가있는 단백질의 고갈을 초래합니다. 그 결과 VLCFA의 축적은 염증 효과를 갖는 것으로 보이며, 뇌의 백색질을 구성하는 세포의 미엘린 덮개를 서서히 파괴한다. 또한 호르몬을 생성하는 부신과 고환의 기능을 직접적으로 손상시킵니다.

VLCFA 농도가 모든 신체에 걸쳐 동일 할 것이라는 점을 고려할 때이 세포가 영향을받는 이유와 그렇지 않은 이유가 아직 불분명합니다. 또한 혈중 VLCFA 농도가 높으면 반드시 ALD 증상과 일치하지는 않습니다. 사실 고농도의 사람들은 경증 증상을 나타내지 만 여성들은 때때로 정상적인 VLCFA 수치를 보일 수 있습니다.

일반적으로 말하자면, ABCD1 변이를 가진 남성의 99 %는 비정상 VLCFA 농도를 가질 것입니다.

조짐

아이가 ABCD1 돌연변이를 물려 받았다하더라도, 그가 경험할 수있는 증상은 크게 다를 수 있습니다. 결국에는 돌연변이 (유전자형)의 다양한 변형이있을 수 있으며, 각 변형은 질병 (표현형)의 다른 표현에 해당합니다.

과학자들은 이러한 변이를 아직 완전히 이해하지 못하고 있지만, 남성과 여성의 공통적 인 특징, 특히 발병 연령과 질병의 전형적인 경과에 근거하여 표현형을 기술 할 수있었습니다.

남성 ALD 표현형

21 세 이전에 ALD 환자의 약 35 %가 발병합니다. 21 세에서 37 세 사이의 남성이 더 큰 집단 (46 %)을 대표하지만, 질병의 증상은 종종 덜 심각 할뿐만 아니라 어떤 경우에는 어떤 단계.

네 가지 가장 일반적인 남성 표현형은 크게 다음과 같이 설명 할 수 있습니다.

• 어린 시절 대뇌 ALD 3 세에서 11 세 사이에 발생하며 정신적 불안정성, 과다 활동 및 파괴적인 행동으로 시작하여 발작, 경련, 요실금, 운동 능력 상실, 실명 및 궁지에 빠지게하는 신경 학적 기능의 저하와 관련됩니다 백치.
• 청소년 ALD 어린 시절 대뇌 ALD와 같은 증상으로 11 세에서 21 세 사이에 발생하지만 느린 속도로 발달합니다.
• 부신 골수증 (Adrenomyeloneuropathy, AMN) 21에서 37 사이에 발생하며 진행성 신경 통증 (신경 병증), 운동 장애 및 감각 기능 장애, 성기능 장애로 특징 지어진다. 약 40 %가 대뇌 ALD로 진행될 것입니다.
• 성인 ALD 뇌 기능 항진증의 모든 특징이 있지만 앞선 AMN 증상이없는 유형입니다.

8 세 미만의 ALD를 가진 소년의 50 %는 대뇌를 앓지 않지만 대신 애디슨 병, 부신의 정상적인 기능을 위해 충분한 호르몬을 생성하지 못하는 장애. 부신 기능 부전으로 알려진이 증상은 비특이적 인 경향이 있으며 피로, 메스꺼움, 피부의 어둡기, 서있는 현기증 등이 있습니다.

ALD 증상이 전혀 나타나지 않는 ABCD1 돌연변이가있는 사람이 있습니다. ALD가 증상이 나타나면 진단되는 경우가 얼마나되는지를 말하기는 어렵습니다. 신생아 선별 검사를 실시하여 아동을 식별하고 추적 할 수있는 경우에만 가능합니다 (아래의 테스트에서 더 많이).

여성 ALD 증상

암컷의 ALD 증상은 성인기에만 발생하는 경향이 있으며 남성보다 상당히 가벼울 것입니다. 사실, 30 세 미만의 대부분의 여성들은 증상이 전혀 없습니다. 단 하나의 예외는 Addison 's disease이며, ALD를 앓고있는 여성의 1 % 만 영향을 미칠 수 있습니다.

대개 40 세 이후에 특징적인 증상이 처음 나타납니다.이 증상은 다음과 같은 표현형으로 크게 분류됩니다.

• 경미한 myelopathy ALD를 가진 여성의 50 %가 다리에 이상하고 때로는 불편한 감각을 유발하고 과장된 반사 작용을 일으 킵니다.
• 중등도에서 중증 골수증, 여성의 15 %에 영향을 미치지 만 남성 AMN에 증상이 특징적입니다.
• 대뇌 ALD ALD를 가진 여성의 약 2 %만이 영향을 미친다.

진단

ALD는 질병이 매우 다양하기 때문에 발견하기가 어려울 수 있으며 특히 초기 단계의 다른 일반적인 질환과 종종 혼동됩니다. 여기에는 주의력 결핍 / 과다 활동 장애 (ADHD)와 다발성 경화증 (MS)이 포함되며, 신경 퇴행성 질환으로 인한 또 다른 질병입니다.

ALD가 의심되는 경우, 첫 번째 단계는 혈액 샘플에서 VLCFA의 농도를 측정하는 것입니다. 이 테스트는 다음과 같은 테스트로 수행됩니다. 가스 크로마토 그래피 질량 분석법, 광 흡수 특성에 따라 특정 화합물을 검출하고 측정 할 수 있습니다. VLCFA 값이 높으면, 유전자 검사 ABDC1 돌연변이의 존재를 확인하기 위해 수행됩니다.

대뇌 증상이 확인되면 이미징 테스트로 알려져 있습니다. 자기 공명 영상 (MRI) 주문할 수 있습니다. 자기장과 전파를 사용하여 장기를 시각화하는 MRI는 뇌의 하얀 물질의 미세한 변화를 측정 할 수 있습니다. 변경 사항은 Loes 점수로 알려진 시스템으로 측정 할 수 있습니다. Loes 점수는 0에서 34까지의 척도로 뇌의 이상 증상을 평가합니다. 14 점을 초과하는 점수는 심각한 것으로 간주됩니다.

ALD 스크리닝

ABCD1 돌연변이에 대한 임산부와 신생아를 검사하기 위해 유전 테스트를 사용할 수도 있습니다. 현재 캘리포니아, 코네티컷, 플로리다, 미시건, 미네소타, 네브래스카, 뉴저지, 뉴욕, 펜실베이니아, 테네시, 워싱턴은 신생아 선별 검사 패널에 ALD를 포함하고 있습니다.

물론 스크리닝의 과제는 ABCD1 돌연변이가 있어도 증상이 얼마나 심할 지 예측할 수 없다는 것입니다. 반면에 증상이 나타나면 즉시 치료가 이루어질 수 있습니다.

유전자 검사는 또한 선입견 선별 검사에 사용될 수 있습니다. 이런 경우, 한 여성이 ABCD1 돌연변이에 대해 양성 반응을 나타내면, X 염색체 중 하나가 ABCD1 돌연변이를 가지고 있음을 의미하며,이 부부는 50 퍼센트의 확률로 ALD를 가질 수 있습니다. 어머니가 양성 반응을 보인다면 아버지도 검사를받을 수 있지만 ALD가없고 진단을받지 않았다면 ABCD1 돌연변이를 수행 할 가능성은 극히 낮습니다.

치료

ALD의 효과적인 치료를 제공하기 위해서는 ABCD1 돌연변이의 조기 발견이 중요합니다. 현재 사용되는 치료법 중 혈액 줄기 세포 이식 (조혈 줄기 세포 이식이라고도 함)만이 대뇌 ALD 발달의 중심 인 미엘린의 손실을 막을 수 있습니다.

한편, 호르몬 대체 요법은 애디슨 병 치료에 사용될 수 있습니다. Lorenzo의 오일 (식이 중재)은 그 사용을 뒷받침하는 임상 적 증거가 거의없는 논쟁의 여지가 많은 치료법으로 남아 있습니다.

줄기 세포 이식

조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)은 ALD를 가진 어린이가 먼저 고용량 화학 요법과 방사선에 노출되어 면역계를 약화시켜 기증 된 줄기 세포를 거부하지 않는 복잡한 과정입니다. 이후, 일치하는 기증자의 줄기 세포는 골수 또는 순환 혈액에서 수확되어 수혜자에게 수혈됩니다.

골수가 이들 세포를 "입양"하기 시작하면 축적 된 VLCFA를 수 개월 또는 수주 내에 분해 할 수있는 단백질을 생산하기 시작합니다.

HSCT가 생명을 연장하고 ALD의 더 파괴적인 측면을 예방하는 것으로 밝혀졌지만, 치료의 효과는 다양 할 수 있습니다. 또한, 그 과정 자체가 너무 까다 롭기 때문에 면역 방어가 제거 된 일부 어린이는 치료의 혜택을 누리기 전에 감염으로 죽을 것입니다. 이런 이유로 HSCT는 대뇌 ALD의 증상이 나타나는 경우, 즉 소년이나 남성에서만 시행됩니다.

최초의 성공적인 이식은 1990 년에 이루어졌으며 그 이후로 많은 사람들이 이식되었습니다. 소년은 성인보다 더 잘 반응하며 대개 Loes 점수가 현저히 개선되었습니다. 이식으로 모든 증상이 반드시 개선되는 것은 아니지만, 미네소타 대학 (University of Minnesota)의 연구에 따르면 이식으로 모든 증상이 개선되는 것은 아니지만 신경 학적 또는 정신 기능의 악화를 예방하는 것으로 보입니다.

HSCT가 회복하지 못하는 것은 부신 기능 부전입니다.

남성에서 시행 될 때 HSCT는 ALD의 증상을 역전시키기보다는 멈춘 것처럼 보입니다. 정신 기능은 일반적으로 안정화되지만, 운동 기능은 치료에도 불구하고 악화되는 경향이 있습니다. 또한 파리의 네 커 - 엔포츠 말 데스 (Necker-Enfants Malades) 병원의 한 연구에 따르면 이식 관련 사망 위험이 높습니다. 연구에 포함 된 성인 남성 14 명 중 6 명은 이식 후 감염의 직접적인 결과로 사망했다.

호르몬 대체 요법

Adrenal insufficiency, Addison 's disease는 줄기 세포 이식으로는 역전 될 수 없기 때문에 부신 땀샘에서 생성되지 않은 호르몬을 대체하기 위해서는 호르몬 대체 요법 (HRT)이 필요합니다. 증상의 중증도에 따라 다음이 포함될 수 있습니다.

• 프레드니손 (prednisone)이나 코르 테프 (Cortef) (하이드로 코르티손)와 같은 경구 스테로이드 제제는 1 일 1 ~ 3 회 복용
• 경구 용 Florinef (fludrocortisone acetate) 1 일 1 회 또는 2 회 복용

코르티코 스테로이드 주사는 구술 버전을 견딜 수없는 경우 주어질 수 있습니다.HRT의 부작용으로는 메스꺼움, 두통, 불면증, 기분 변화, 느린 상처 치유, 쉽게 멍이 들거나 근육 약화, 생리 변화, 경련, 고혈압, 골다공증 또는 녹내장이 발생할 수 있습니다.

로렌조 오일

로렌조의 오일은 1985 년에 아우 구스토 (Augusto)와 미카엘라 오돈 (Michaela Odone)이 ALD의 심한 뇌 증상을 이미 경험 한 아들 로렌조 (Lorenzo)를 치료하기 위해 마지막으로 개발 한 치료법이었다. 유채 기름과 올리브 기름으로 구성된이 치료법은 처음에는 질병의 진행을 멈추거나 역전시킬 수 있다고 믿어졌습니다.

Lorenzo의 오일은 실제로 혈액에서 VLCFA 농도를 정상화시킬 수 있지만, 신경 학적 저하를 늦추거나 부신 기능을 향상시키지 못한다. 이것은 일단 VLCFA가 확립되면 질병의 진행에있어서 덜 중요한 역할을한다는 것을 시사한다.

또한 Lorenzo의 오일이 증상이없는 ABCD1 돌연변이 환자의 ALD 발병을 예방하거나 지연시킬 수 있다는 증거는 없으며 질병에 대해 얼마나 많이 배울 필요가 있는지를 강조합니다.